Eine Einführung in die Auswahl vorgefüllter Spritzen – Nadel

Von Michael Song, Ph.D., AstraZeneca

Das Herzstück jedes Kombinationsprodukts und biopharmazeutischen Produkts ist der Arzneimittelbehälter. Arzneimittelbehälter können Fläschchen, Ampullen, Fertigspritzen oder Kartuschen sein. Jeder Primärcontainertyp hat seine einzigartigen Eigenschaften, Nuancen und zu berücksichtigenden Bereiche. Das Verständnis der dahinter stehenden Technologie ist ein wesentliches Element für die Entwicklung eines biopharmazeutischen Produkts.

Heutzutage, da sich immer mehr biologische Arzneimittel in der Entwicklung befinden, hat die Verwendung von Fertigspritzen (PFS) zugenommen. Dieses Wachstum hat auch Fortschritte in der Wissenschaft, Herstellung und Konstruktion von Fertigspritzen vorangetrieben, von der Minimierung der Glasbeanspruchung während der Herstellung bis hin zu einer besseren Kontrolle von Wolframrückständen. Obwohl diese technologischen Verbesserungen die Qualität von Fertigspritzen erheblich verbessert haben, gibt es bei der Auswahl und dem Einbau Ihres Arzneimittels in eine Fertigspritze dennoch einige Aspekte zu berücksichtigen.

Die beiden häufigsten Arten von Fertigspritzen sind die nadelfreie PFS und die genadelte PFS (PFS mit integrierter/eingesteckter Nadel). Im Allgemeinen werden nadelfreie Fertigspritzen häufiger für Impfstoffprodukte verwendet, während PFSs mit festgesteckter Nadel typischerweise für biologische und pharmazeutische Arzneimittel verwendet werden. Die Geometrien dieser beiden PFS-Typen sind gleich und entsprechen den ISO-Standards. Darüber hinaus gibt es auch andere Arten von PFSs, beispielsweise Doppelkammerspritzen, die für die gleichzeitige Verabreichung von zwei Arzneimitteln oder für die einfache Verwendung mit lyophilisierten injizierbaren Arzneimittelprodukten konzipiert sind. In den letzten Jahren sind auch mehrere neuartige Doppelkammerspritzendesigns mit einzigartigen Eigenschaften entstanden, die Pharmaunternehmen zusätzliche Flexibilität und Vorteile bieten.

Dieser zweiteilige Artikel bietet eine Einführung in diese drei allgemeinen PFS-Typen und erläutert wichtige Faktoren, die Sie bei Ihrem Arzneimittel berücksichtigen sollten. In diesem ersten Teil besprechen wir das nadelfreie PFS und das Zweikammersystem. Teil 2 befasst sich mit vorgefüllten Spritzen mit festgesteckten Nadeln und gibt einige Gedanken zur Partnerauswahl für die PFS-Entwicklung.

Nadelfreie Fertigspritze

Schauen wir uns zunächst einmal die nadelfreien Fertigspritzen an. Diese Spritzen enthalten normalerweise einen Aufsatz, der sowohl als sterile Barrierekappe als auch als Luer-Lock-Aufsatz dient. Der Aufsatz besteht aus Kunststoff und ist an der Spritzendüse befestigt. PFSs, die für die Luer-Lock-Befestigung vorgesehen sind, werden typischerweise mit einer kreisförmigen Bandnut an der Düse hergestellt. Dieses Band greift in den Luer-Lock-Aufsatz ein und verriegelt ihn. Der Luer-Lock-Aufsatz umfasst auch ein Kappenelement mit einem zerbrechlichen Manipulationsschutzdesign, das dem von Limonadenflaschenverschlüssen ähnelt. Um die Kappe zu entfernen, muss man normalerweise die Kappe drehen, um das Originalitätsdesign aufzubrechen und die Kappe vom Rest des Aufsatzes zu lösen. Um eine sterile Barriere aufrechtzuerhalten, ist die Düse der Spritze mit einem Elastomerstopfen verschlossen. Vor der Verwendung ist es der Druck der Kappe, der den Stopfen an Ort und Stelle hält und die Abdichtung an der Spritzendüse aufrechterhält.

Wenn Sie eine nadelfreie Fertigspritze verwenden, sollte die Verwendbarkeit des Luer-Lock-Kappenaufsatzes und der Kappentrennung in Bezug auf Ihren Therapiebereich (TA) und die demografischen Daten des Patienten beurteilt werden.

Darüber hinaus müssen Sie auch die Luer-Lock-Geometrie berücksichtigen, denn sofern Ihr Produkt nicht zusammen mit einer kompatiblen mitgelieferten Nadel verpackt ist, wählt der Endbenutzer die Nadel aus, die mit Ihrem PFS-Gerät verwendet werden soll. Dies kann eine Herausforderung darstellen, da eine Vielzahl verschiedener Nadelhersteller und -marken zur Auswahl stehen. Aus diesem Grund entsprechen die meisten Luer-Lock-Befestigungsnadeln den ISO-Standards, um Austauschbarkeit und markenübergreifende Kompatibilität zu gewährleisten. Dennoch sollten Sie darauf achten, dass Ihr PFS-Luer-Lock-Aufsatz den ISO-Standards entspricht.

Darüber hinaus trägt der Luer-Lock-Aufsatz dazu bei, den Druck auf den Elastomerstopfen gegen die Spritzendüse aufrechtzuerhalten und so die Abdichtung zu gewährleisten. Sie sollten während der Bewertung immer die Dichtfähigkeit/-leistung des Luer-Lock-Aufsatzes der Spritze in Bezug auf den Elastomerstopfen überprüfen und testen, um spätere Probleme mit der Integrität des Behälterverschlusses zu minimieren. Dies kann durch eine Reihe von Methoden zur Leckerkennung und/oder zur Prüfung der Integrität des Behälterverschlusses erreicht werden.

Bei der Auswahl vorgefüllter Spritzen ist es wichtig, auch Ihr Arzneimittel und mögliche unmittelbare und langfristige Wechselwirkungen zwischen Arzneimittel und Spritzenmaterial zu berücksichtigen. Diese Wechselwirkungen können viele Formen annehmen, von der Delaminierung des Spritzenglaszylinders bis hin zur Proteinaggregation. Darüber hinaus verfügen nadelfreie PFS über zwei Elastomere, die mit dem Arzneimittel in Kontakt kommen: den Spritzenkolben und den Spritzendüsenstopfen. Die Formulierung und Materialzusammensetzung beider Komponenten sollte im Hinblick auf mögliche auslaugbare Stoffe und deren mögliche Wechselwirkung mit Ihrem Arzneimittel genau untersucht werden.

Viele Anbieter haben häufig eine Studie zur Zwangsextraktion des Elastomers durchgeführt, die eine gute Datenquelle für die erste Beurteilung der Eignung des Stopfens oder Kolbens sein kann. Es ist bekannt, dass Elemente mit einem höheren Anteil an extrahierbaren Zinkbestandteilen möglicherweise mit einigen Arzneimittelformulierungen interagieren und zu Aggregaten führen. Bei der Nutzung von Herstellerdaten sollte auf die Art der verwendeten Lösungsmittel, die Testkomponenten und deren Herkunftsort (wichtiger für Elastomere) sowie die Extraktionsbedingungen geachtet werden.

Ebenso sind Wolframrückstände ein weiterer Bereich, auf den man achten sollte. Wolframreste stammen von dem Wolframstift, der während des Spritzenformprozesses verwendet wurde, um den Kanal auf der Spritzendüse zu erzeugen (wird im Detail in Teil 2 besprochen). Durch Verbesserungen in der Herstellung und Technologie ist es den Spritzenherstellern gelungen, Wolframrückstände besser zu kontrollieren und zu reduzieren. Dennoch ist dies ein Bereich, den Sie bei der Bewertung und Auswahl eines PFS für die Verwendung mit Ihrem Arzneimittel beachten sollten.

Da das nadelfreie PFS keine integrierte Nadel hat, erfolgt die Silikonisierung des Spritzenzylinders in den meisten Fällen durch Einbrennen. Dies unterscheidet sich erheblich von einem PFS mit festgesteckter Nadel und erinnert eher an Insulinpatronen. Bei der eingebrannten Silikonisierung wird im Gegensatz zu reinem Flüssigsilikon typischerweise eine Silikonemulsion verwendet. Daher sollte auf die Art und Qualität des verwendeten Silikons sowie auf die Art und Weise, wie die Emulsion hergestellt wird, das Verdünnungsverhältnis des Silikons usw. geachtet werden. Silikon sollte immer von medizinischer Qualität sein und eine angemessene Reinheit und Centipoise (cP) aufweisen. Diese Informationen sind für die Konzeption einer geeigneten Silikon-Spiking-Studie im Rahmen der Beurteilung der Arzneimittelverträglichkeit von entscheidender Bedeutung.

Wie bei allen Fertigspritzen kann die Wahl des Kolbens/Stopfens einen erheblichen Einfluss auf die Leistung Ihres Endprodukts haben. Heutzutage gibt es eine Reihe unterschiedlicher Kolbendesigns. Je nachdem, welcher Kolben ausgewählt wird, sollte er unter verschiedenen Gesichtspunkten beurteilt werden, beispielsweise hinsichtlich des Verschlusses des Behälters, der Leistung und der Kompatibilität mit der Abfüllmaschine, um nur einige zu nennen. Ein Bereich, der aus primärer Behälter- oder Gerätekonstruktionsperspektive – und noch mehr aus verfahrenstechnischer Sicht – oft übersehen wird, ist der Grad der Silikonisierung am Kolben. Die Kolben werden in gebrauchsfertigen Beuteln geliefert, die beim Füllvorgang in eine Verschlussschale gegossen werden. Durch Vibration sortiert und richtet die Stopfenschale die Kolben aus und lädt sie in Zuführschienen zum Stopfen von mit Medikamenten gefüllten PFSs. Das in der Verschlussschale zurückgebliebene Silikon muss mit einer validierten Reinigungsmethode gereinigt werden. Die Reinigung von Silikon stellt sowohl für Arzneimittel als auch für medizinische Geräte typischerweise eine Herausforderung dar, und die möglichen direkten Auswirkungen auf die Qualität von Arzneimittelprodukten schränken die verfügbaren Reinigungsmittel, die verwendet werden können, erheblich ein. (Wir werden die Reinigung und Reinigungsvalidierung in zukünftigen Artikeln ausführlicher besprechen.)

Da die meisten nadelfreien PFSs schließlich nicht mit einer Nadelsicherheitsvorrichtung ausgestattet sind, müssen Entscheidungen über den zu verwendenden PFS-Flanschtyp getroffen werden. Wenn Sie vorhaben, Ihrem PFS als Teil Ihres Geräteangebots ein Fingerflansch-Zubehör hinzuzufügen, um das Benutzererlebnis zu verbessern, dann hängt Ihre Wahl zwischen einem geschnittenen Flansch und einem kleinen runden Flansch vom Typ C auch von Ihrem Abfüllvorgang ab , möglicherweise vom Status Ihrer Spritzenplattform. Die meisten Abfüllbetriebe können den kleinen runden Flansch genauso problemlos handhaben wie den traditionelleren geschnittenen Flansch, aber die Verwendung derselben Spritze in allen Programmen führt zu den besten Skaleneffekten und minimiert den Bedarf an mehreren Lagerhaltungseinheiten (SKUs). Ein Bereich, in dem die Wahl des Spritzenfingerflanschtyps von Bedeutung sein wird, ist, wenn Sie beabsichtigen, nur eine Kolbenstange in Ihr PFS einzubauen, ohne zusätzliches Fingerflanschzubehör. In einem solchen Fall ist die Wahl eines geschnittenen Flansches möglicherweise besser geeignet, da er Ihrem PFS eine inhärente Anti-Roll-Funktion verleiht.

Doppelkammerspritzen

In den letzten Jahren ist die Zahl der verfügbaren Zweikammertechnologien gestiegen. Unabhängig davon, ob Sie die herkömmliche Doppelkammerspritze oder die neueren Doppelkammertechnologien in Betracht ziehen – beispielsweise solche, die Standard-ISO-Spritzendesigns verwenden – sind Zuverlässigkeit, Benutzerfreundlichkeit und Leistung wichtige Aspekte, die Sie bei der Auswahl der richtigen Technologie für Ihr Produkt bewerten müssen.

Das Besondere an Doppelkammerspritzen ist, dass sie über zwei getrennte Kammern verfügen, wobei die vordere Kammer mit lyophilisiertem Arzneimittel und die hintere Kammer mit dem Verdünnungsmittel gefüllt werden kann oder beide Kammern mit Arzneimitteln gefüllt werden können, die gleichzeitig verabreicht werden sollen.

Es gibt eine Reihe einzigartiger Unterschiede zwischen Doppelkammerspritzen und Standard-Fertigspritzen. Zum einen sollte zu Beginn der Anwendung die Kappe oder der Nadelschutz einer Doppelkammerspritze nicht entfernt werden. Stattdessen sollte der Benutzer zunächst die Kolbenstange nach vorne drücken und so den Inhalt der hinteren Kammer in die vordere Kammer drücken. Dieser Mechanismus unterstützt nicht die seltenen Fälle, in denen Medikamente nacheinander verabreicht werden sollen.

Durch das Einbringen des Inhalts der hinteren Kammer in die vordere Kammer wird ein Druck in der Spritze aufgebaut. Um zu verhindern, dass der Druck den Kolben/die Kolbenstange wieder herausdrückt, verfügt die Kolbenstange häufig entweder über eine Zwischenverriegelung, die die Kolbenstange in Position hält, nachdem der Inhalt der hinteren Kammer in die vordere Kammer oder die vordere Hälfte der Kammer eingeführt wurde Die Kolbenstange ist mit einem Gewinde versehen, um sowohl das Benutzererlebnis zu verbessern als auch zu verhindern, dass der Kolben/die Kolbenstange durch den Druckaufbau in der Spritze zurückgedrückt wird.

Darüber hinaus entfällt bei Zweikammerspritzen die standardmäßige Prüfmethode für Losbrechkraft und Extrusionskraft. Dies liegt daran, dass bei der Verwendung einer Kammer eine Reihe additiver Kraftvariablen auftreten. Wenn bei einer herkömmlichen Doppelkammerspritze die Kolbenstange nach vorne gedrückt wird, erzeugt diese Bewegung Druck in der hinteren Kammer, der den mittleren Kolben nach vorne treibt, bis ein Kanal zwischen den beiden Kammern entsteht. Dies hat aufgrund mehrerer beweglicher Teile und konkurrierender Kräfte ein ganz anderes Kraftprofil als das einer Standard-Fertigspritze. Besonderes Augenmerk sollte auf die Untersuchung des Kraftprofils in seiner Gesamtheit gelegt werden.

Bei Doppelkammerspritzen kann der Füllvorgang ebenfalls eine Herausforderung darstellen. Dies ist ein Bereich, der sorgfältig geprüft werden sollte, da Sie möglicherweise Ihre aktuelle Abfüllanlagenausrüstung modifizieren, neue Abfüllanlagen kaufen oder Abfüllstandorte einschränken müssen. Weitere abzuwägende Faktoren sind der Herstellungsprozess, der Medienfüllungsansatz usw.

Darüber hinaus stellen Doppelkammerspritzen eine höhere Komplexität für den Anwender dar. Bei einer Doppelkammerspritze muss der Benutzer beispielsweise vor der Injektion mehrere Vorbereitungsschritte durchführen – und diese in der richtigen Reihenfolge durchführen. Wenn der Benutzer beispielsweise die Kappe vor dem Mischen der beiden Kammern entfernt, besteht ein hohes Risiko eines Arzneimittelverlusts. Oder wenn der Benutzer die Spritze beim Entfernen der Kappe nach dem Mischen des Inhalts der beiden Kammern leicht nach unten und von seinem Körper weg ausrichtet (ähnlich wie er die Nadelschutzkappe einer herkömmlichen Fertigspritze entfernen würde), kann dies ebenfalls dazu führen Arzneimittelverlust aufgrund des Druckaufbaus in der Spritze.

Für diejenigen, deren Unternehmen auf deterministische CCIT-Methoden (Container Closure Integrity Test) wie die Hochspannungs-Leckerkennung (HVLD) CCIT umsteigen oder diese eingeführt haben, stellen Doppelkammerspritzen mit Bypass eine Herausforderung dar, selbst wenn beide Kammern ausreichend gefüllt sind leitfähige Flüssigkeit. Dies liegt daran, dass der HVLD-Tester eine bewegliche Sonde verwendet und die Spritze dreht, um eine vollständige Abdeckung zu erreichen, und der Bypass bei herkömmlichen Doppelkammerspritzen beides beeinträchtigt. (CCIT wird in zukünftigen Artikeln weiter besprochen.)

Dies sind nur einige der Faktoren, die bei Zweikammer- und nadelfreien PFS-Designs zu berücksichtigen sind. In Teil 2 richten wir unsere Aufmerksamkeit auf Fertigspritzen mit festgesteckten Nadeln und auf Überlegungen zur Auswahl eines guten Partners für die PFS-Entwicklung.

Haftungsausschluss:Die in diesem Artikel geäußerten Meinungen sind die des Autors und spiegeln nicht unbedingt die des Arbeitgebers des Autors wider.

Über den Autor:

Michael Song, Ph.D., leitet die Gruppe für Funktionalität, Sicherheit und digitale Konnektivität biologischer Geräte innerhalb der Entwicklung biologischer Geräte von AstraZeneca. In seiner aktuellen Rolle überwacht er die Gerätefunktionalität und -sicherheit, die Primärbehälterwissenschaft und -technologie, die Biokompatibilität, die Integritätsstrategie und -prüfung des Behälterverschlusses sowie die Entwicklung digitaler Konnektivität. Vor seiner jetzigen Position war Song Leiter der Abteilung Geräte-, Verpackungs- und Prozesstechnik bei Adello Biologics (Teil von Amneal Pharmaceuticals). Er hatte wichtige technische Positionen bei Stryker, Amgen und Kavlico Corporation inne und leitete die Entwicklung sowohl von Kombinationsprodukten als auch von 510(k)-Medizingeräten. Er erhielt seine Postdoktorandenausbildung am Barrow Neurological Institute / St. Joseph Hospital and Medical Center (Teil von Dignity Health) und verfügt über einen BS in Elektrotechnik von der Purdue University und einen Ph.D. in Neurowissenschaften und Toxikologie von der Iowa State University.

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